|
|
Diclofenac, onder andere verkocht onder de merknaam Voltaren, is een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat wordt gebruikt om pijn en ontstekingsziekten zoals jicht te behandelen. Het wordt ingenomen via de mond, rectaal in een zetpil, via injectie, of aangebracht op de huid. Verbeteringen van de pijn houden tot wel acht uur aan. Het is ook verkrijgbaar in combinatie met misoprostol in een poging om maagproblemen te verminderen.
Veel voorkomende bijwerkingen zijn buikpijn, maagdarmbloedingen, misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn en zwelling. Ernstige bijwerkingen kunnen onder meer zijn hartklachten, beroerte, nierproblemen en maagzweren. Het gebruik wordt afgeraden in het derde trimester van de zwangerschap. Het is waarschijnlijk veilig tijdens de borstvoeding. Aangenomen wordt dat het werkt door de productie van prostaglandine te verminderen. Het blokkeert zowel cyclo-oxygenase-1 (COX-1) als cyclo-oxygenase-2 (COX-2).
Diclofenac werd in 1965 gepatenteerd door Ciba-Geigy; het kwam in 1988 in de Verenigde Staten in medisch gebruik. Het is verkrijgbaar als generiek geneesmiddel. In 2019 was het het 74e meest voorgeschreven geneesmiddel in de Verenigde Staten, met meer dan 10 miljoen voorschriften. Het is verkrijgbaar als natrium- of kaliumzout.
Inhoud
- Medisch gebruik
- pijn
- Contra-indicaties
- Bijwerkingen
- hart
- maagdarmstelsel
- lever
- nieren
- gestelijke gezondheid
- Werkingsmechanisme
- Samenleving en cultuur
- geschiedenis
- formuleringen en handelsnamen
- ecologische effecten
1 Medisch gebruik
1.1 pijn
Ontstekingsaandoeningen kunnen musculoskeletale klachten zijn, met name artritis, reumatoïde artritis, polymyositis, dermatomyositis, osteoartritis, tandpijn, temporomandibulaire gewrichtspijn (TMJ), spondylartritis, ankyloserende spondylitis, jichtaanvallen,] en pijnbestrijding bij nierstenen en galstenen. Een bijkomende indicatie is de behandeling van acute migraine.] Diclofenac wordt algemeen gebruikt voor de behandeling van milde tot matige postoperatieve of posttraumatische pijn, in het bijzonder wanneer er ook sprake is van ontsteking,] en is werkzaam tegen menstruatiepijn en endometriose.
Diclofenac is ook verkrijgbaar in een topische vorm en is nuttig gebleken bij artrose, maar niet bij andere vormen van langdurige pijn aan het bewegingsapparaat.
Het kan ook helpen bij actinische keratose, en acute pijn veroorzaakt door kleine verrekkingen, verstuikingen, en kneuzingen (blauwe plekken).
In veel landen worden oogdruppels verkocht voor de behandeling van acute en chronische niet-bacteriële ontstekingen van het voorste deel van de ogen (bijv. postoperatieve toestanden). Diclofenac oogdruppels zijn ook gebruikt om de pijn te beheersen bij traumatische hoornvliesschuring.
Diclofenac wordt vaak gebruikt voor de behandeling van chronische pijn geassocieerd met kanker, vooral als er ontsteking aanwezig is. Diclofenac kan worden gecombineerd met opioïden indien nodig, zoals een vaste combinatie van diclofenac en codeïne.
2 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor diclofenac
Voorgeschiedenis van allergische reacties (bronchospasme, shock, rhinitis, urticaria) na het gebruik van andere NSAID's zoals aspirine
Zwangerschap in het derde trimester
Actieve maag- en/of duodenale ulceratie of gastro-intestinale bloedingen
Inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
Ernstig congestief hartfalen (NYHA III/IV)
Pijnbestrijding bij een coronaire bypassoperatie (CABG)
Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C)
Ernstige chronische nierziekte (creatinineklaring < 30 ml/min)
Voorzichtigheid bij patiënten met reeds bestaande leverporfyrie, aangezien diclofenac aanvallen kan uitlokken
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige, actieve bloedingen zoals hersenbloedingen
NSAID in het algemeen moeten worden vermeden tijdens denguekoorts, omdat zij (vaak ernstige) lekkage van haarvaten en vervolgens hartfalen veroorzaken
Voorzichtig bij patiënten met vochtretentie of hartfalen
Kan leiden tot het ontstaan van nieuwe hypertensie of verergering van reeds bestaande hypertensie
Kan ernstige huidbijwerkingen veroorzaken, zoals exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die fataal kunnen zijn
3 Bijwerkingen
Diclofenacgebruik werd in verband gebracht met een significant verhoogd vasculair en coronair risico in een studie met coxib, diclofenac, ibuprofen en naproxen. Er werden ook complicaties van het bovenste deel van het maagdarmkanaal gemeld. Major adverse cardiovascular events (MACE) werden met ongeveer een derde verhoogd door diclofenac, voornamelijk als gevolg van een toename van major coronary events. Vergeleken met placebo hadden van 1000 patiënten die een jaar lang diclofenac kregen, drie meer major vasculaire events, waarvan één fataal. Vasculaire sterfte werd significant verhoogd door diclofenac.
In oktober 2020 eiste de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) dat het etiket van alle niet-steroïde ontstekingsremmende medicijnen werd aangepast om het risico op nierproblemen bij ongeboren baby's te beschrijven die resulteren in weinig vruchtwater. Zij raden aan NSAID's te vermijden bij zwangere vrouwen bij 20 weken of later in de zwangerschap.
3.2 hart
In 2013 bleek uit een onderzoek dat belangrijke vasculaire voorvallen met ongeveer een derde toenamen door diclofenac, voornamelijk door een toename van belangrijke coronaire voorvallen. Vergeleken met placebo hadden van 1000 mensen die een jaar lang diclofenac kregen toegediend, drie meer ernstige vasculaire voorvallen, waarvan één met dodelijke afloop. Vasculaire sterfte nam toe door diclofenac (1-65).
Na de vaststelling van verhoogde risico's op hartinfarcten met de selectieve COX-2 remmer rofecoxib in 2004, is de aandacht gericht op alle andere leden van de groep NSAID's, waaronder diclofenac. De onderzoeksresultaten zijn gemengd: een meta-analyse van artikelen en rapporten tot april 2006 wijst op een relatief verhoogde kans op hartziekten van 1,63 in vergelijking met niet-gebruikers. Professor Peter Weissberg, medisch directeur van de British Heart Foundation, zei: "Het verhoogde risico is echter klein, en veel patiënten met chronische invaliderende pijn vinden dat dit kleine risico de moeite waard is om hun symptomen te verlichten". Alleen aspirine bleek het risico op hartziekten niet te verhogen; van aspirine is echter bekend dat het een hoger risico op maagzweren geeft dan diclofenac. In Groot-Brittannië zei de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in juni 2013 dat het middel niet mocht worden gebruikt door mensen met ernstige onderliggende hartaandoeningen - mensen die hartfalen, een hartaandoening of een beroerte hadden gehad, werd geadviseerd het gebruik volledig te staken. Per 15 januari 2015 kondigde de MHRA aan dat diclofenac zal worden geherclassificeerd als een receptplichtig geneesmiddel (POM) vanwege het risico op cardiovasculaire bijwerkingen.
Een daaropvolgend groot onderzoek onder 74.838 Deense gebruikers van NSAID's of coxibs vond geen extra cardiovasculair risico door diclofenacgebruik. Een zeer groot onderzoek onder 1.028.437 Deense gebruikers van verschillende NSAID's of coxibs vond het "Gebruik van het niet-selectieve NSAID diclofenac en de selectieve cyclo-oxygenase-2-remmer rofecoxib was geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculair overlijden (odds ratio, 1. 91; 95%-betrouwbaarheidsinterval, 1,62 tot 2,42; en odds ratio, 1,66; 95%-betrouwbaarheidsinterval, 1,06 tot 2,59, respectievelijk), met een dosisafhankelijke toename van het risico."
Diclofenac is vergelijkbaar in COX-2 selectiviteit met celecoxib.
3.3 maagdarmstelsel
Maagdarmklachten worden het vaakst opgemerkt. De ontwikkeling van ulceratie en/of bloedingen vereist onmiddellijke stopzetting van de behandeling met diclofenac. De meeste patiënten krijgen bij langdurige behandeling een maagbeschermend geneesmiddel als profylaxe (misoprostol, ranitidine 150 mg bij het slapengaan of omeprazol 20 mg bij het slapengaan).
3.4 lever
Leverbeschadiging komt zelden voor en is meestal omkeerbaar. Hepatitis kan in zeldzame gevallen optreden zonder waarschuwingssymptomen en kan fataal zijn. Patiënten met artrose ontwikkelen vaker symptomatische leveraandoeningen dan patiënten met reumatoïde artritis. De leverfunctie moet regelmatig worden gecontroleerd tijdens langdurige behandeling. Bij gebruik voor de kortdurende behandeling van pijn of koorts is diclofenac niet hepatotoxischer bevonden dan andere NSAID's.
Vanaf december 2009 hebben Endo, Novartis en de Amerikaanse FDA aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg gemeld nieuwe waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen toe te voegen over de mogelijkheid van verhoging van leverfunctietesten tijdens de behandeling met alle producten die diclofenac-natrium bevatten.
Gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte hepatotoxiciteit zijn gemeld in de eerste maand, maar kunnen zich op elk moment tijdens de behandeling met diclofenac voordoen. Postmarketing surveillance heeft gevallen gemeld van ernstige leverreacties, waaronder levernecrose, geelzucht, fulminante hepatitis met en zonder geelzucht, en leverfalen. Sommige van deze gemelde gevallen leidden tot fatale afloop of levertransplantatie.
Artsen moeten periodiek de transaminasen meten bij patiënten die langdurig met diclofenac worden behandeld. Op basis van klinische onderzoeksgegevens en ervaringen na het in de handel brengen, moeten de transaminasen binnen 4 tot 8 weken na het begin van de behandeling met diclofenac worden gecontroleerd.
3.5 nieren
NSAID's "worden in verband gebracht met nadelige effecten op de nieren door vermindering van de synthese van nierprotaglandinen" bij gevoelige personen of diersoorten, en mogelijk bij langdurig gebruik bij niet-gevoelige personen als de resistentie tegen bijwerkingen afneemt met de leeftijd. Deze bijwerking kan echter niet worden vermeden door alleen een COX-2 selectieve remmer te gebruiken, omdat "beide isovormen van COX, COX-1 en COX-2, in de nier tot expressie komen.... Bijgevolg moeten dezelfde voorzorgsmaatregelen met betrekking tot het nierrisico die worden gevolgd voor niet-selectieve NSAID's, worden gebruikt wanneer selectieve COX-2-remmers worden toegediend." Diclofenac lijkt echter een ander mechanisme van niertoxiciteit te hebben.
Studies in Spanje toonden aan dat diclofenac acuut nierfalen veroorzaakte bij gieren wanneer zij de karkassen aten van dieren die er recent mee waren behandeld. Van medicijngevoelige diersoorten en individuele mensen wordt aanvankelijk aangenomen dat zij genen missen die specifieke enzymen voor het ontgiften van geneesmiddelen tot expressie brengen.
3.6 geestelijke gezondheid
Er zijn bijwerkingen op het gebied van de geestelijke gezondheid gemeld. Deze symptomen zijn zeldzaam, maar komen in voldoende grote aantallen voor om als potentiële bijwerkingen te worden beschouwd. Deze omvatten depressie, angst, prikkelbaarheid, nachtmerries, en psychotische reacties.
4 Werkingsmechanisme
Zoals bij de meeste NSAID's is het voornaamste mechanisme verantwoordelijk voor de ontstekingsremmende, koortswerende en pijnstillende werking van Diclofenac waarschijnlijk de remming van de prostaglandinesynthese door remming van COX. Diclofenac remt COX-1 en COX-2 met relatieve equipotency.
Het belangrijkste doelwit bij remming van de prostaglandinesynthese lijkt het tijdelijk tot expressie komende prostaglandine-endoperoxide synthase-2 (PGES-2) te zijn, ook bekend als cycloxygenase-2 (COX-2).
Het blijkt ook bacteriostatische activiteit te vertonen door de bacteriële DNA-synthese te remmen.
Diclofenac heeft een relatief hoge lipidenoplosbaarheid, waardoor het een van de weinige NSAID's is die de hersenen kunnen binnendringen door de bloed-hersenbarrière te passeren. Ook in de hersenen wordt gedacht dat het zijn werking uitoefent door remming van COX-2. Daarnaast kan het effecten hebben in het ruggenmerg.
Diclofenac kan in andere opzichten een uniek lid van de NSAID's zijn. Er zijn aanwijzingen dat het de lipoxygenasepaden remt, waardoor de vorming van leukotriënen (ook pro-inflammatoire autacoïden) wordt verminderd. Het kan ook fosfolipase A2 remmen als onderdeel van zijn werkingsmechanisme. Deze aanvullende acties kunnen de hoge potentie verklaren - het is het krachtigste NSAID op een brede basis.
Er bestaan duidelijke verschillen tussen NSAID's in hun selectieve remming van de twee subtypen van cyclo-oxygenase, COX-1 en COX-2. Veel farmaceutische geneesmiddelen hebben getracht zich te richten op selectieve COX-2 remming als een manier om de gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID's zoals aspirine te minimaliseren. In de praktijk heeft het gebruik van sommige COX-2 remmers met hun bijwerkingen geleid tot massale aantallen rechtszaken van patiëntenfamilies wegens onrechtmatige dood door een hartaanval, terwijl andere aanzienlijk COX-selectieve NSAID's, zoals diclofenac, door het grootste deel van de bevolking goed worden verdragen.
Naast de COX-remming zijn onlangs een aantal andere moleculaire doelwitten van diclofenac geïdentificeerd die mogelijk bijdragen tot de pijnstillende werking ervan. Deze omvatten:
Blokkade van spanningsafhankelijke natriumkanalen (na activering van het kanaal remt diclofenac de reactivering ervan, ook wel fase-inhibitie genoemd).
Blokkade van zuur-sensorische ionenkanalen (ASIC's).
Positieve allosterische modulatie van KCNQ- en BK-kaliumkanalen (diclofenac opent deze kanalen, wat leidt tot hyperpolarisatie van het celmembraan).
De werking van één enkele dosis is veel langer (6 tot 8 uur) dan de zeer korte halfwaardetijd van 1,2-2 uur van het geneesmiddel zou doen vermoeden. Dit zou deels kunnen komen doordat het meer dan 11 uur in synoviale vloeistoffen persisteert.
5 Samenleving en cultuur
5.1 geschiedenis
In de Verenigde Staten werd 1% diclofenac gel in 2007 door de FDA goedgekeurd. Het werd goedgekeurd als receptgeneesmiddel en was geïndiceerd voor de verlichting van de pijn van osteoartritis van gewrichten die reageren op topische behandeling; in het bijzonder werd het voorgeschreven voor de gewrichten in de handen, knieën en voeten. Het is niet aangetoond dat het werkt bij verrekkingen, verstuikingen, kneuzingen of sportblessures. Het was bedoeld voor de tijdelijke verlichting van gewrichtspijn als gevolg van de meest voorkomende vorm van artritis, artrose. In februari 2020 werd de gel een receptvrij geneesmiddel en verleende de FDA de goedkeuring van het receptvrije product aan GlaxoSmithKline plc.
5.2 formuleringen en handelsnamen
De naam "diclofenac" is afgeleid van zijn chemische naam: 2-(2,6-dichlooranilino) fenylazijnzuur. Diclofenac werd voor het eerst gesynthetiseerd door Alfred Sallmann en Rudolf Pfister en als Voltaren geïntroduceerd door Ciba-Geigy (nu Novartis) in 1973, daarna werd het in 2015 gekocht door GlaxoSmithKline.
Voltaren en Voltarol bevatten het natriumzout van diclofenac. In het Verenigd Koninkrijk kan Voltarol geleverd worden met zowel het natriumzout als het kaliumzout, terwijl Cataflam, dat in sommige andere landen verkocht wordt, alleen het kaliumzout is. Voltarol Emulgel bevat echter diclofenac diethylammonium, waarin een concentratie van 1,16% gelijk is aan een concentratie van 1% van het natriumzout. In 2016 was Voltarol een van de meest verkochte merkgeneesmiddelen zonder recept in Groot-Brittannië, met een omzet van 39,3 miljoen pond.
Op 14 januari 2015 werden diclofenac orale preparaten in het Verenigd Koninkrijk geherclassificeerd als receptplichtige geneesmiddelen. De topische preparaten zijn nog steeds zonder recept verkrijgbaar.
Diclofenacformuleringen zijn wereldwijd onder veel verschillende handelsnamen verkrijgbaar.
5.3 ecologische effecten
Hoofdartikel: Indische gierencrisis.
Het gebruik van diclofenac voor dieren is controversieel vanwege de toxiciteit wanneer het wordt opgegeten door aasetende vogels die dode dieren eten; het medicijn is in veel landen verboden voor diergeneeskundig gebruik.
Het gebruik van diclofenac bij dieren heeft naar verluidt geleid tot een sterke afname van de gierenpopulatie op het Indiase subcontinent - een afname van 95% in 2003 en een afname van 99,9% in 2008. Het mechanisme wordt verondersteld nierfalen te zijn; de toxiciteit kan echter te wijten zijn aan de directe remming van de urinezuursecretie bij gieren. Gieren eten de karkassen van vee dat veterinaire diclofenac toegediend heeft gekregen, en worden vergiftigd door de opgehoopte chemische stof, aangezien gieren niet over een bepaald enzym beschikken om diclofenac af te breken. Tijdens een vergadering van de National Wildlife Board in maart 2005 kondigde de Indiase regering aan dat zij van plan was het veterinaire gebruik van diclofenac geleidelijk af te bouwen. Meloxicam is een veiliger alternatief om het gebruik van diclofenac te vervangen. Het is duurder dan diclofenac, maar de kosten dalen naarmate meer farmaceutische bedrijven het beginnen te produceren.
Steppearenden hebben dezelfde kwetsbaarheid voor diclofenac als gieren en kunnen er ook het slachtoffer van worden. Van diclofenac is ook aangetoond dat het schadelijk is voor zoetwatervissoorten zoals regenboogforel. Daarentegen kunnen gieren uit de Nieuwe Wereld, zoals de kalkoengier, minstens 100 keer het niveau van diclofenac verdragen dat dodelijk is voor Gyps-soorten.
"Het verlies van tientallen miljoenen gieren in het laatste decennium heeft grote ecologische gevolgen gehad op het Indiase subcontinent die een potentiële bedreiging vormen voor de menselijke gezondheid. Op veel plaatsen zijn de populaties wilde honden (Canis familiaris) sterk toegenomen door het verdwijnen van de gieren als de belangrijkste aaseter van karkassen van wilde en tamme hoefdieren. Geassocieerd met de toename van het aantal honden is een verhoogd risico van hondsdolheid" en slachtoffers van bijna 50.000 mensen. De regering van India noemt dit als een van de belangrijkste gevolgen van het uitsterven van de gierensoort. Een grote verschuiving in de overdracht van kadaverpathogenen van gieren naar verwilderde honden en ratten zou kunnen leiden tot een ziekte-pandemie, met miljoenen doden tot gevolg in een overbevolkt land als India, terwijl het spijsverteringsstelsel van gieren vele soorten van dergelijke pathogenen veilig vernietigt. Gieren zijn langlevend en broeden traag. Ze beginnen pas met broeden als ze zes jaar oud zijn en slechts 50% van de jongen overleeft. Zelfs als het verbod van de regering volledig wordt uitgevoerd, zal het verscheidene jaren duren om de gierenpopulatie weer op peil te brengen.
Het verlies van gieren heeft een sociale impact gehad op de Indiase Zoroastrische Parsi gemeenschap, die traditioneel gieren gebruiken om menselijke lijken te verwijderen in Torens van Stilte, maar nu gedwongen zijn om alternatieve methoden van verwijdering te zoeken.
Ondanks de gierencrisis blijft diclofenac beschikbaar in andere landen, waaronder veel in Europa. Het werd in 2013 controversieel goedgekeurd voor veterinair gebruik in Spanje en blijft beschikbaar, ondanks dat Spanje de thuisbasis is van ongeveer 90% van de Europese gierenpopulatie en een onafhankelijke simulatie aantoonde dat het medicijn de gierenpopulatie jaarlijks met 1-8% zou kunnen verminderen. Het Spaanse geneesmiddelenbureau presenteerde simulaties die suggereerden dat het aantal sterfgevallen vrij klein zou zijn. Een in 2021 gepubliceerd artikel identificeerde de eerste authentieke dood van een gier als gevolg van diclofenac in Spanje, een Cinereous Vulture.
Bron: de Engelstalige wiki, die is veel uitgebreider dan de Nederlandstalige.
Voor referenties zie de Engelstalige pagina.
|