Encephalitis lethargica meer zenuwstelsel   meer verdwenen ziekten  

Encephalitis (encefalitis) = hersenontsteking     lethargisch = heel erg onverschillig en passief, apatisch, futloos

Getriggerd door een opmerking in een documentaire over Hitler, waarin gesuggereerd werd dat Hitler tijdens de Eerste Wereldoorlog wel eens Encephalitis lethargica opgelopen zou kunnen hebben met Parkinsonachtige symptomen en een persoonlijkheidsstoornis tot gevolg, zocht ik meer informatie over deze ziekte. Encephalitis lethargica is ook bekend onder de namen 'sleeping sickness' en 'sleepy sickness' (de slaapziekte is daaraan niet gerelateerd).

Hoe meer je er over leest hoe merkwaardiger het wordt (Brain, volume 140, issue 8, august 2017):

  • "After 100 years of research, the aetiology of encephalitis lethargica is still unknown."
  • "Encephalitis lethargica was characterized in a 2004 BBC documentary as the biggest medical mystery of the 20th century, and remains that to this day."

 Het onderstaande is de letterlijke vertaling van Brain, volume 140, issue 8, august 2017.

Wat is het?   
Encefalitis lethargica is een neurologisch syndroom dat zich vanaf de winter van 1916-17 over Europa en vervolgens over de hele wereld verspreidde en tot in de jaren 1930 voortduurde. Hoewel het exacte aantal mensen dat tijdens de epidemie getroffen werd door encefalitis lethargica onbekend is, wordt het geschat op meer dan een miljoen wereldwijd (Ravenholt en Foege, 1982). De overlevenden bleven soms achter met slepende en permanente neurologische gevolgen die hen bijna akinetisch maakten. Hoewel er 100 jaar zijn verstreken sinds het begin van de epidemie, blijven er nog veel vragen over deze mysterieuze ziekte: Wat veroorzaakt het? Hoe wordt ze overgedragen? Kan er opnieuw een epidemie uitbreken?

Geschiedenis van Encephalitis lethargica   
Eind 1916 onderzocht Dr. Constantin von Economo, toen hij patiënten behandelde in de psychiatrisch-neurologische kliniek van de Universiteit van Wenen, verschillende patiënten die zich met ongewone neurologische symptomen presenteerden. De patiënten waren opgenomen met verschillende diagnoses, zoals meningitis, multiple sclerose en delirium; maar geen van hen paste goed in een bekend diagnostisch schema. In het bijzonder presenteerden veel van de patiënten zich met duidelijke lethargie. Von Economo beschouwde de uniciteit van deze symptomen als een aparte ziekte-entiteit, die hij beschreef in een manuscript uit 1917, getiteld Encephalitis Lethargica. Gelijktijdig met Von Economo behandelde de Franse arts René Cruchet soortgelijke patiënten in een militair hospitaal voor neuropsychiatrische aandoeningen. Ook Cruchet geloofde dat deze gevallen verschilden van eerdere gevallen van encefalomyelitis, en zijn eigen beschrijving van de ziekte werd binnen een paar dagen na die van von Economo gepubliceerd. De artikelen van Cruchet en von Economo werden gevolgd door vele andere artikelen toen de ziekte zich over Europa en vervolgens over de hele wereld verspreidde. Tijdens de periode van de epidemie werden ongeveer 9000 artikelen gepubliceerd over deze verbijsterende ziekte (Peng, 1993).

Hoewel encefalitis lethargica voor het eerst officieel als een aparte ziekte-entiteit werd erkend in 1917, identificeerde Crookshank (1918) verscheidene historische epidemieën die leken op encefalitis lethargica, waaronder de Engelse zweetziekte (Engeland, 1529), Mal Mazzuco (Italië, 1597), Kriebelkrankheit (Duitsland, 1672-75), Rafania (Zweden, 1754-57), en Nona (Italië, 1890-91). Voorts stelde Urechia in 1921 voor dat het eerste optreden van encefalitis lethargica tijdens de epidemieperiode in het begin van 1915 en niet in 1916 plaatsvond, en hoogstwaarschijnlijk in Roemenië. De troepenverplaatsingen door Europa tijdens de Eerste Wereldoorlog hebben waarschijnlijk de verspreiding van encefalitis lethargica bevorderd, die in 1917 in Wenen de status van epidemie bereikte, gevolgd door Frankrijk en Engeland in 1918. Tegen 1919 had de epidemie het grootste deel van Europa, de VS, Canada, Midden-Amerika en India overspoeld. Tijdens de epidemieperiode deden zich pieken van encefalitis lethargica voor in 1920 en 1924. Daarna kwamen acute gevallen minder vaak voor, hoewel veel patiënten chronische neurologische gevolgen ondervonden die nog lang na de epidemie bleven bestaan. Sinds het begin van de 20e eeuw heeft zich geen epidemische herhaling van encefalitis lethargica meer voorgedaan, maar vermoedelijke sporadische gevallen komen nog steeds voor.

Klinische presentatie   
Encefalitis lethargica werd klassiek gekarakteriseerd door een acute en een chronische fase, hoewel de twee vaak in elkaar overgingen. Tijdens de acute fase hadden patiënten meestal last van buitensporige slaperigheid, stoornissen in de oogbeweeglijkheid, koorts en bewegingsstoornissen, hoewel vrijwel elk neurologisch teken of symptoom kon worden vertoond, met verschuivingen in symptomatologie van dag tot dag, en zelfs van uur tot uur. De chronische fase kan maanden tot jaren later optreden en wordt meestal gekenmerkt door parkinsonachtige verschijnselen.

Acute encefalitis lethargica presenteert zich vaak als een geleidelijk begin van niet-descripte griepachtige symptomen, waaronder malaise, lage koorts, faryngitis, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid, en braken. Neurologische symptomen volgden en konden zeer snel optreden, zoals in het geval van een meisje dat een plotselinge hemiplegie kreeg terwijl ze van een concert naar huis liep. Binnen een half uur was zij in slaap, en 12 dagen later overleed zij.

Om de diagnose tussen de vele symptomen te vergemakkelijken, classificeerde von Economo acute encefalitis lethargica in drie vormen: somnolent-ophthalmoplegisch, hyperkinetisch, en amyostatisch-akinetisch; hoewel er tijdens de periode van de epidemie vele andere typen werden beschreven.

De somnolent-ophthalmoplegische vorm kwam het meest voor en ontwikkelde zich meestal snel na het begin van de prodromale symptomen. Patiënten werden versuft, verward en delirant, en vertoonden vaak kenmerken van milde meningeale irritatie. Verlammingen van de hersenzenuwen waren ook een veel voorkomend kenmerk, vooral van de zenuwen III, IV en VI, wat resulteerde in ophthalmoplegie en pupilafwijkingen. De patiënten hadden vooral een overweldigend verlangen om te slapen en sliepen abnormaal lang, maar ze werden gemakkelijk wakker en waren zich vaak bewust van alles wat er om hen heen gebeurde terwijl ze in deze staat van pseudosomnolentie verkeerden. Het sterftecijfer voor de somnolent-ophthalmoplegische vorm was hoger dan dat van andere vormen van encefalitis lethargica, meer dan 50%; een groter aantal overlevenden ervoer echter weinig of geen lange-termijnsequelae dan bij de andere vormen.

De hyperkinetische vorm presenteerde zich met een aanvankelijke manische fase waarin de patiënt chorea, vocalisaties, myoclonische stuiptrekkingen en myoritmie van de oculaire en kauwspieren ervoer. (Oculomasticatoire myoritmie is ook indicatief voor de ziekte van Whipple, maar het is niet bekend of de bewegingsstoornis die bij de hyperkinetische vorm van encefalitis lethargica wordt gezien dezelfde of een andere is dan die welke bij de ziekte van Whipple wordt gezien). De manische fase werd gevolgd door gegeneraliseerde rusteloosheid, zwakte en vermoeidheid die dagenlang aanhielden. Tijdens deze hypomane fase ervoeren de patiënten neuralgische pijn in het gezicht en in de ledematen, visuele en tactiele hallucinaties, en omkering van de dag-nacht slaapcyclus.

De amyostatisch-akinetische vorm was de minst voorkomende vorm van acute encefalitis lethargica voorgesteld door von Economo. Bij deze vorm ondervonden de patiënten stijfheid en gebrek aan beweging zonder merkbare zwakte. Patiënten veranderden hun houding zeer langzaam, en de bewegingen waren minimaal. Patiënten vertoonden vaak flexibilitas cerea, of wasachtige flexibiliteit. In deze toestand bleven de patiënten gedurende lange perioden stijf en onbeweeglijk, maar de stijfheid kon worden overwonnen met lichte externe kracht. Patiënten met de amyostatisch-akinetische vorm bleven geestelijk intact, maar emoties waren nauwelijks waarneembaar op gemaskerde gezichten. Het herstel kon langzaam of snel verlopen, waarbij de aandoening soms verscheidene maanden aanhield.

De chronische fase van encefalitis lethargica ontwikkelde zich gewoonlijk 1 tot 5 jaar na de acute fase, maar kon ook onmiddellijk volgen, of meer dan een decennium later. Eén patiënt ontwikkelde een postencefalitisch syndroom 45 jaar na de initiële infectie (Sacks, 1990). De chronische fase werd gekenmerkt door parkinsonisme, maar slaapstoornissen, oculomotorische afwijkingen, onwillekeurige bewegingen, spraak- en ademhalingsstoornissen, en psychiatrische stoornissen waren ook veel voorkomende kenmerken. In de decennia na de epidemie werd geschat dat niet minder dan 50% van de parkinsongevallen postencefalitisch was (Krusz et al., 1987).

Postencefalitisch parkinsonisme presenteerde zich meestal met stijfheid en bradykinesie die de bovenste ledematen meer aantastte dan de onderste ledematen. In tegenstelling tot de idiopathische ziekte van Parkinson vertoonden patiënten die leden aan postencefalitisch parkinsonisme dikwijls kinesie paradoxaal-een toestand waarin de patiënt het ene moment akinetisch was, en het volgende moment perfect mobiel. Beweging werd meestal uitgelokt door een externe stimulus, zoals een bal die werd gegooid. Chronische encefalitis lethargica werd ook geassocieerd met andere bewegingsstoornissen zoals chorea, torsie spasmen, myoclonus, en tics die de kaak, lippen, tong, en gehemelte aantasten.

Oculogyrische crisis was een veel voorkomend kenmerk van chronische encefalitis lethargica, en kwam voor bij 15-20% van de patiënten op het hoogtepunt van de epidemie, en ~30% van de postencefalitische patiënten in de daaropvolgende decennia (Sacks, 1990). Oculogyrische crisis is een onwillekeurige opwaartse deviatie van de ogen die seconden tot uren aanhoudt. Het bewustzijn blijft intact tijdens de crisis, maar de patiënt is niet in staat zijn ogen vrijwillig te bewegen, behalve met grote inspanning en slechts kortstondig. De frequentie van de oculogyrische crises varieerde van patiënt tot patiënt, en kon soms door emoties worden uitgelokt.

Chronische encefalitis lethargica werd ook geassocieerd met psychiatrische manifestaties, waaronder veranderingen in de stemming, gevoelens van euforie, verhoogde seksuele drift, hallucinaties, en overmatige woordspelingen, jovialiteit, en gekheid. Bij 30% van de patiënten was er sprake van een psychose, maar mildere psychiatrische stoornissen kwamen veel voor. De mentale veranderingen leken meer uitgesproken bij kinderen dan bij volwassenen, met meldingen van zelfverminking, waaronder een extreem geval van een 8-jarig meisje dat al haar tanden uittrok en zelf haar beide ogen uitsneed.

Een van de auteurs (J.A.V.) heeft de directe relatie tussen de acute en de chronische fase van encefalitis lethargica in twijfel getrokken, onder andere vanwege de lange tijd - in sommige gevallen tientallen jaren - tussen de acute infectie en de ontwikkeling van postencefalitisch parkinsonisme. Er zijn ook meldingen van regionale epidemieën die niet werden gevolgd door postencefalitisch parkinsonisme. Bovendien konden veel postencefalitische patiënten zich niet herinneren in het verleden een acuut geval van encefalitis lethargica te hebben gehad. In feite herinnerden meer patiënten zich griep te hebben gehad dan encefalitis lethargica. Daarom is acute encefalitis lethargica misschien geen noodzakelijke voorwaarde voor het ontwikkelen van postencefalitisch parkinsonisme, maar slechts een factor die ertoe bijdraagt.

Pathologie   
Bruto onderzoek van hersenen van patiënten die overleden aan acute encefalitis lethargica toonde hyperaemische hersenvliezen, een zachte, oedemateuze hersenpan, en roodachtige verkleuring van de hersenstam. Von Economo merkte op dat de bovenste middenhersenen en substantia nigra de meest duidelijke veranderingen vertoonden, gevolgd door de basale ganglia, ponsons, medulla en thalamus, hetgeen volgens hem goed overeenkwam met de klinische kenmerken van de ziekte. Hij constateerde ook lymfocytaire infiltratie van de adventitia van de bloedvaten (vooral kleine en middelgrote aders), en wijdverspreide, diffuse hemorrhagische en inflammatoire laesies, die wijzen op een acuut infectieus proces.

Ten tijde van de encefalitis lethargica-epidemie was narcolepsie een erkende ziekte, en von Economo beschreef een narcolepsie-achtige aandoening die gepaard ging met encefalitis lethargica. In de hersenen van patiënten die bezweken aan het somnolent-ophthalmoplegische type van encefalitis lethargica, observeerde von Economo pathologische betrokkenheid van de hypothalamus posterior. Gezien de gelijkenissen in symptomen, zou recent onderzoek naar narcolepsie licht kunnen werpen op de hypersomnolentie die bij vele encefalitis lethargica patiënten wordt waargenomen. Bij de meest voorkomende vorm van narcolepsie is er een tekort aan hypocretine (orexine), een neuropeptide dat de waakzaamheid bevordert. Het tekort blijkt het gevolg te zijn van auto-immuun vernietiging van hypocretine afscheidende cellen in de hypothalamus.

In de chronische fase van encefalitis lethargica vertoonden de hersenen een bescheiden mate van gerichte of gegeneraliseerde atrofie (verkleinen, verschrompelen van organen). Microscopisch onderzoek toonde bewijs van zowel oude als nieuwe ontsteking, wat duidt op een persisterende infectie. De neuropathologie van postencefalitisch parkinsonisme vertoont een duidelijk neuronaal verlies en gliose in de gehele hersenstam, maar vooral in de substantia nigra en, in mindere mate, de locus coeruleus. Het is niet bekend of er pathologische verschillen zijn in de hersenen van postencefalitische patiënten met en zonder een voorafgaande voorgeschiedenis van acute encefalitis lethargica.

Neurofibrillaire tangles (NFTs), die voor het eerst werden geïdentificeerd in 1907 door Alois Alzheimer in de hersenen van een demente patiënt, werden ontdekt in 1932 in de hersenstam van een postencefalitische patiënt die geen tekenen van dementie vertoonde. Latere studies van postencefalitisch parkinsonisme vonden NFTs in verschillende andere gebieden van de hersenen met inbegrip van de substantia nigra, locus ceruleus, pons, hypothalamus, subthalamus kern, rode kern, globus pallidus, corpus striatum, en hippocampus. Neurofibrillaire klitten worden gevonden in een verscheidenheid van neurodegeneratieve aandoeningen, en het gebruik van NFTs als een middel om onderscheid te maken tussen verschillende degeneratieve neurologische ziekten is een terugkerend onderwerp van belangstelling geweest. Bijvoorbeeld, postencefalitisch parkinsonisme en progressieve supranucleaire palsie zijn bijna identiek histopathologisch; echter, de NFTs aanwezig in postencefalitisch parkinsonisme zijn samengesteld uit zowel 3R als 4R tau isovormen, vergelijkbaar met die welke worden gezien bij de ziekte van Alzheimer, terwijl de NFTs aanwezig in progressieve supranucleaire palsie bijna uitsluitend 4R tau isovormen zijn. De betekenis van de NFTs en de verschillen in hun samenstelling moeten nog worden bepaald.

Epidemiologie   
Het aantal mensen dat wereldwijd encefalitis lethargica opliep tijdens de periode van de epidemie is onbekend, hoewel de hoogste schatting meer dan een miljoen bedraagt (Ravenholt en Foege, 1982). In het begin van de epidemie was encefalitis lethargica niet in alle landen een meldingsplichtige ziekte, zodat veel gevallen niet werden gemeld. Het meest ambitieuze onderzoek naar encefalitis lethargica werd uitgevoerd door de Matheson Commission for the Study of Epidemic Encephalitis (in New York). William Matheson was een rijke zakenman bij wie tijdens de periode van de epidemie encefalitis lethargica werd vastgesteld en die in 1927 de Matheson-commissie oprichtte om de ziekte te bestuderen. Hij dacht dat de commissie binnen twee jaar een geneesmiddel zou vinden tegen encefalitis lethargica. In plaats daarvan werd de commissie in 1940 ontbonden zonder dat er een genezing in zicht was. Het eerste onderzoek van de Matheson Commissie, gepubliceerd in 1929, meldde 52.781 gevallen van encefalitis lethargica tussen 1919 en 1928. Het onderzoek omvatte echter slechts gegevens van 14 landen waar encefalitis lethargica een te melden ziekte was. En zelfs dan omvatte het alleen gevallen die officieel waren gediagnosticeerd. Naar schatting 50-75% van de gevallen werd niet gerapporteerd, waardoor het werkelijke cijfer ver boven het in het Matheson-rapport gesuggereerde cijfer ligt.

Hoewel veel gevallen van encefalitis lethargica waarschijnlijk niet gerapporteerd werden, is het even waarschijnlijk dat encefalitis lethargica tijdens de epidemieperiode overgediagnosticeerd werd op grond van het brede scala van niet-specifieke symptomen en het gebrek aan vastgestelde diagnostische criteria. Omdat er geen pathognomonisch teken of symptoom, noch een diagnostische test bestond, werd de diagnose encefalitis lethargica gesteld op basis van uitsluiting van andere aandoeningen. Het lijkt redelijk dat encefalitis lethargica een heterogene groep van aandoeningen was, eerder dan een unitaire entiteit, die zich presenteerde met onverklaarbare neurologische symptomen. Post-mortemonderzoeken van vermeende encefalitis lethargica gevallen tijdens de epidemische periode brachten soms een alternatieve diagnose aan het licht zoals tuberculaire meningitis, cerebrale tumoren, meningismus, of andere neurologische pathologie. Wegens de variabiliteit in de neuropathologie kon echter zelfs een post mortem diagnose van encefalitis lethargica niet worden geverifieerd.

Hoewel encefalitis lethargica alle leeftijden trof, waren personen tussen 10 en 45 jaar het meest vatbaar, waarbij 50% van de gevallen zich voordeed tussen 10 en 30 jaar. Er was geen algemene voorliefde voor het geslacht, hoewel bij specifieke uitbraken de incidentie bij het ene of het andere geslacht hoger was. Sommige rapporten wijzen ook op een hogere prevalentie van encefalitis lethargica bij joden en bij "autochtonen" in Zuid-Afrika, India en de Filippijnen. Er waren hogere incidenties van encefalitis lethargica in grote steden en industriële centra dan in plattelandsgebieden; dit kan echter te wijten zijn aan het feit dat deze gebieden een grotere bevolking en betere diagnostische faciliteiten hebben dan de plattelandsgebieden.

Etiologie   
Na 100 jaar onderzoek is de etiologie van encefalitis lethargica nog steeds onbekend. Hoewel een aantal theorieën is voorgesteld, zijn er twee hoofdcategorieën van aannemelijke etiologie: milieu (toxicologisch) en infectieus (viraal, bacterieel, enz.). Meer recentelijk zijn er echter aanwijzingen die een derde theorie ondersteunen: auto-immuniteit. Het is ook mogelijk dat encefalitis lethargica meerdere oorzaken heeft, hetgeen het brede scala van etiologische hypotheses zou kunnen verklaren die in de loop der jaren naar voren zijn gebracht.

Toen Von Economo in 1917 geconfronteerd werd met zijn eerste gevallen van encefalitis lethargica, speculeerde hij over de oorzaak van de ziekte. Hij sloot een toxisch proces zoals voedselvergiftiging uit omdat de patiënten geen gastro-intestinale stoornissen vertoonden. Bovendien was er vaak maar één geval binnen een gezin, en sommige slachtoffers waren uitsluitend borstgevoede zuigelingen. Hij sloot ook gifgas, tyfus, polio en syfilis uit als oorzaak van de ziekte. Gezien het feit dat alle patiënten zich hadden gepresenteerd met een influenza-achtig prodroom, en gezien de gelijktijdige Spaanse influenza-epidemie, overwoog Von Economo de mogelijkheid dat encefalitis lethargica een influenza-encefalitis was. Er zijn inderdaad al eerder gevallen bekend van slaapziekte of encefalitis in verband met influenza-epidemieën. Hoewel er neuropathologische verschillen waren in de hersenen van patiënten die stierven aan encefalitis lethargica in vergelijking met die van patiënten die stierven aan influenza encefalitis, kon Von Economo niet ontkennen dat er een epidemiologisch verband leek te bestaan tussen influenza en encefalitis lethargica. Op basis van experimentele studies waarbij hersenweefsel van overleden patiënten werd gebruikt, concludeerde von Economo dat encefalitis lethargica werd veroorzaakt door een besmettelijk virus. Hij, en andere clinici in die tijd, stelden voor dat influenza iemand zou kunnen predisponeren voor infectie met encefalitis lethargica, mogelijk door de doorlaatbaarheid van de neusslijmvliezen te vergroten waardoor het encefalitisch virus gemakkelijker kan binnendringen.

In de jaren na de epidemie hebben studies de etiologie van influenza zowel ondersteund als weerlegd. Moderne experimentele studies hebben het verband tussen influenza en encefalitis lethargica onderzocht met behulp van serologie, waarbij antilichamen tegen influenza in het serum van postencefalitische patiënten worden onderzocht; reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR), waarbij wordt gezocht naar RNA van het influenzavirus in hersenweefselmonsters, en immunohistochemie, waarbij anti-influenza-antilichamen worden gebruikt om in hersenweefselmonsters naar influenza-eiwitten te zoeken. Hoewel de bevindingen in de meeste studies de influenza-hypothese weerleggen, zou deze etiologie een gemakkelijke verklaring bieden voor het verdwijnen van encefalitis lethargica, omdat de influenzastammen die de influenza-epidemie van 1918 veroorzaakten ergens vóór 1933 ophielden met de menselijke circulatie.

Tijdens de periode van de epidemie werd op grote schaal gezocht naar het oorzakelijke agens van encefalitis lethargica. Hersenweefsel, CSF, bloed en nasopharyngeale vloeistoffen van slachtoffers van encefalitis lethargica werden bij verschillende diersoorten geïnjecteerd in een poging een diermodel van de ziekte te ontwikkelen. De meeste experimenten leverden geen resultaten op en geen enkele erkende virusstam kon worden geïdentificeerd. In 1942 verwierp Josephine B. Neal, een neuroloog met expertise in bacteriologie, veel van het experimentele werk dat was uitgevoerd en stelde in plaats daarvan voor dat encefalitis lethargica hoogst waarschijnlijk werd veroorzaakt door een onbekend virus. Neal was door de Matheson Commissie aangesteld om leiding te geven aan klinische proeven op encephalitis lethargica. Het grootste deel van het onderzoek van de Matheson Commissie was gericht op de ontwikkeling van een vaccin voor encefalitis lethargica, en werd geleid door twee belangrijke theorieën: dat encefalitis lethargica een vorm van herpes was; of dat het een focale infectie was die het gevolg was van een neurotropische vorm van Streptococcus viridans. In wat kan worden beschouwd als het eindrapport van de Matheson Commissie, beschreef Neal (1942) enkele veelbelovende resultaten van de studies van de commissie met herpesvaccins, hoewel het gewicht van het wetenschappelijk bewijs op dat moment tegen deze hypothese was.

Een vroege 21ste eeuwse hypothese voorgesteld door Dale et al. (2004) is dat encefalitis lethargica een post-infectieuze auto-immuun aandoening zou kunnen zijn, met een etiologie vergelijkbaar met die van de chorea van Sydenham. De auteurs suggereerden dat encefalitis lethargica secundair kan zijn aan auto-immuniteit tegen basale ganglia en een pediatrische auto-immune neuropsychiatrische aandoening kan zijn, geassocieerd met streptokokkeninfectie (PANDAS). De PANDAS-hypothese is om verschillende redenen problematisch en controversieel. Meer dan een derde van Dale's patiënten toonde geen bewijs van eerdere streptokokkeninfectie, en twee van zijn patiënten waren ouder dan 35 jaar bij het begin van de symptomen, wat in tegenspraak is met het pediatrische criterium. Bovendien is PANDAS geen erkende diagnose in de International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD) of de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), en encefalitis lethargica is nooit beschouwd als een pediatrische ziekte.

Dale en collega's leken in een later artikel (Dale et al., 2009) de PANDAS-hypothese te herroepen en stelden in plaats daarvan voor dat encefalitis lethargica, in het bijzonder de hyperkinetische vorm, een auto-immuunaandoening was die werd veroorzaakt door antilichamen tegen NMDA-receptoren. Anti-NMDA receptor encefalitis is een auto-immune encefalitis die vaak geassocieerd wordt met ovarium teratomen bij jonge vrouwen. De symptomatologie lijkt sterk op die van encefalitis lethargica en begint vaak met een griepachtig prodroom. Evenzo is vastgesteld dat narcolepsie het gevolg is van antilichamen tegen aquaporine-4 in neuronen van de hypothalamus. Bovendien meldden verschillende Europese landen een toename van gevallen van narcolepsie na griepvaccinatie of infectie met griep tijdens de H1N1-grieppandemie van 2009, wat het schijnbare verband tussen Spaanse griep en encefalitis lethargica na de Eerste Wereldoorlog zou kunnen verklaren. Al deze observaties wijzen op een auto-immunologische trigger als mogelijke oorzaak van aandoeningen van het CZS, en geven extra geloofwaardigheid aan de auto-immuunhypothese.

In de meest recente studie over de etiologie van encefalitis lethargica, wezen Dourmashkin et al. (2012) op een enterovirus, mogelijk verwant aan poliovirus, als oorzaak van encefalitis lethargica, op basis van immunohistochemische bevindingen en RT-PCR van vier gevallen van epidemische encefalitis lethargica, twee moderne encefalitis lethargica-gevallen, en één geval van postencefalitisch parkinsonisme. Dit was een zorgvuldig uitgevoerde studie, maar is helaas niet gerepliceerd, vermoedelijk vanwege de ernstige beperkingen van het encefalitis lethargica-materiaal.

Het huidige onderzoek naar de etiologie van encefalitis lethargica wordt beperkt door de schaarste en slechte kwaliteit van bestaande specimens uit de epidemische periode en de zeldzaamheid van nieuwe gevallen. Zonder een nieuwe encefalitis lethargica-epidemie zullen we de oorzaak van deze ziekte helaas misschien nooit te weten komen. Huidig onderzoek naar soortgelijke CNS-aandoeningen zoals narcolepsie en anti-NMDA-receptor encefalitis zou echter kunnen helpen om meer licht te werpen op dit mysterie.

Overdracht   
Zonder een echt inzicht in de oorzaken van encefalitis lethargica, is het ook moeilijk te bepalen hoe de ziekte wordt overgedragen. Er zijn talrijke, vaak tegenstrijdige, theorieën over de wijze waarop de ziekte zich heeft verspreid. Sommige gedocumenteerde gevallen uit de periode van de epidemie leveren het overtuigende bewijs dat encefalitis lethargica besmettelijk was, maar deze gevallen lijken eerder uitzondering dan regel te zijn. Een van de meest overtuigende voorbeelden was de uitbraak van encefalitis lethargica in het Derby and Derbyshire Rescue and Training Home (voor meisjes) in augustus 1919. Binnen een periode van 2 weken werden 12 van de 21 meisjes en vrouwen in het huis getroffen en zes stierven binnen 10 dagen na het begin. Een grondig onderzoek van de uitbraak werd uitgevoerd door Dr. A. Salusbury MacNalty, een specialist in epidemiologie, die concludeerde dat de ziekte van mens op mens was overgedragen.

Hoewel de gevallen op de school in Derby en vele andere suggereren dat encefalitis lethargica besmettelijk is, zijn er evenveel anekdotische verslagen die een dergelijke bewering weerleggen, zoals in het geval van een gezin met vijf kinderen dat in een klein appartement woonde. Eén kind was wekenlang ziek van encefalitis lethargica, terwijl de rest van het gezin er geen last van had. Verder waren er onder de 1156 gevallen in Wenen, 520 gevallen in Duitsland en 464 gevallen in Frankrijk weinig tot geen aanwijzingen voor rechtstreekse overdracht van encefalitis lethargica van mens op mens. Mogelijk zijn er meerdere stammen van encefalitis lethargica geweest, waarbij sommige stammen zeer besmettelijk waren en andere niet. Het is ook mogelijk dat encefalitis lethargica werd verspreid door gezonde dragers die een soort aangeboren immuniteit bezaten die anderen niet bezaten.

Behandeling en Prognose   
Het Matheson Report van 1929 vermeldt ongeveer 80 behandelingen voor encefalitis lethargica die tijdens de epidemieperiode werden gebruikt; geen van deze behandelingen was echter bijzonder doeltreffend voor de behandeling van acute encefalitis lethargica. Ongeveer een derde van de patiënten stierf tijdens de acute fase van de ziekte, een derde overleefde zonder gevolgen, en een derde kreeg neurologische gevolgen.

Ook waren er weinig behandelingen voor parkinsonisme tijdens de epidemieperiode of in de decennia daarna. Vóór de introductie van l-DOPA in de jaren zestig waren de meest effectieve behandelingen voor parkinsonisme anticholinergische middelen. In het voorwoord van de uitgave van 1990 van zijn boek Awakenings beschreef Oliver Sacks de reactie van zijn postencefalitische patiënten op het nieuwe wondermiddel l-DOPA als "uitgedoofde vulkanen" die "tot leven uitbarstten" nadat zij "lange tijd als feitelijk dood waren beschouwd, en zichzelf als zodanig beschouwden" (p. xxv). Helaas was de periode waarin men baat had bij l-DOPA beperkt, en binnen enkele maanden begonnen de meeste patiënten bijwerkingen te vertonen, zoals tics, chorea en emotionele instabiliteit. Recenter echter werd een postencefalitische patiënt die tolerant was geworden voor l-DOPA, met succes behandeld met diepe hersenstimulatie van de nucleus subthalamicus (Hu en Hebb, 2012).

Huidige stand van zaken met betrekking tot encefalitis lethargica

Sinds 1940 zijn er wereldwijd ~80 gepubliceerde meldingen van encefalitis lethargica; de betrouwbaarheid van deze diagnoses wordt echter beperkt door de variabiliteit in diagnostische criteria. Na de periode van de epidemie waren de meeste encefalitis lethargica diagnoses gebaseerd op von Economo's 1929 criteria. In 1987 stelden Howard en Lees nieuwe diagnostische criteria voor die zijn gebruikt om recentere gevallen te diagnosticeren. De beschrijving van Howard en Lees omvatte oculogyrische crises, waarvan niet bekend was dat ze geassocieerd werden met acute encefalitis lethargica tijdens de epidemie; het werd eerder geassocieerd met postencefalitisch parkinsonisme dan met acute encefalitis lethargica. Howard en Lees beschreven ook obsessief-compulsief gedrag en akinetisch mutisme als voorkomend bij acute encefalitis lethargica, maar er is geen bewijs dat obsessief-compulsief gedrag kenmerkend was voor encefalitis lethargica tijdens de epidemie, en akinetisch mutisme werd alleen geassocieerd met de amyostatisch-akinetische vorm die door von Economo werd beschreven. Een van de auteurs (J.A.V.) stelde voor de diagnose van encefalitis lethargica te beperken tot patiënten wier tekenen en symptomen niet kunnen worden toegeschreven aan een bekende neurologische ziekte, en die de volgende tekenen vertonen: (i) griepachtige prodromale verschijnselen; (ii) hypersomnolentie; (iii) waakzaamheid; (iv) ophthalmoplegie; en (v) psychiatrische veranderingen (Vilensky et al., 2011). Uit 59 verslagen van meer dan 200 gevallen van encefalitis lethargica die tussen 1941 en 2009 werden gepubliceerd, concludeerde Vilensky dat slechts 14 verslagen aan deze criteria leken te voldoen, hoewel het onmogelijk is om er absoluut zeker van te zijn dat een patiënt die vandaag de dag wordt gediagnosticeerd met encefalitis lethargica daadwerkelijk hetzelfde syndroom heeft als tijdens de epidemie bestond.

Conclusie   
De Hollywood verfilming van het prachtige boek van Dr. Oliver Sacks uit 1973, Awakenings, werd in 1990 uitgebracht. De film gaf een prachtig beeld van de "uitgedoofde vulkanen" die postencefalitische patiënten in een verpleeghuis in New York waren en tot leven kwamen door een l-DOPA-behandeling. Deze film, met Robin Williams en Robert Di Nero in de hoofdrollen, verschafte ons allen enige cinematografische schijn van de gevolgen van encefalitis lethargica na de periode van de epidemie. Zonder precies te weten wat de ziekte heeft veroorzaakt, is het onmogelijk te weten hoe de ziekte kan worden voorkomen en of zij zal terugkeren. Encefalitis lethargica werd in 2004 in een BBC-documentaire bestempeld als het grootste medische mysterie van de 20e eeuw, en is dat tot op de dag van vandaag.

Meer weten:

Colofon  Disclaimer  Privacy  Zoeken  Copyright © 2002- G. Speek
  Einde van de pagina